糖尿病是严重威胁人们健康的慢性疾病。近年来，“多效价糖苷酶抑制剂”研究为新型降糖药物研究开辟了新的途径和策略。然而，两个关键科学问题需要解决，一是多效价糖苷酶抑制剂仅对α-甘露糖苷酶具有多效价抑制作用，而对α-葡萄糖苷酶活性效果不明显；二是体内降糖活性的影响因素不明确。

针对这两个关键科学问题，河北大学王克让教授领导的超分子糖化学团队致力于新型降糖药物研究，发展了“自组装多效价降糖药物”理念，首次将多效价糖苷酶抑制剂用于小鼠体内降糖研究（J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 1270-1275.），实现了23%的降糖效果（J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 1379-1383.）。

近日，该团队构筑了苝酰亚胺海湾处不同位置取代的异构体PBI-4DNJ-1（异侧取代）和PBI-4DNJ-2（同侧取代），发现PBI-4DNJ-2对α-甘露糖苷酶的活性的K_i值高达17 nM。而PBI-4DNJ-1对α-葡萄糖苷酶具有更好的抑制活性，K_i值为13.06 μM。体内降糖实验结果显示PBI-4DNJ-1在给药0.5，1.0和2.0 mg/mL时，15分钟的降糖效果分别为22.4 %, 29.2 %和41.3 %，好于PBI-4DNJ-1的降糖效果（4.0 %, 11.3 %和22.2 %）。与米格列醇相比，在1.0和2.0 mg/mL给药量时，PBI-4DNJ-1的降糖效果好于米格列醇。小鼠体内降糖效果趋势为PBI-4DNJ-1>米格列醇> PBI-4DNJ-2。分子对接结果发现PBI-4DNJ-1、PBI-4DNJ-2和米格列醇与α-葡萄糖苷酶相互作用的总氢键能的大小顺序为PBI-4DNJ-1（62.83 kJ/mol）>米格列醇（43.80 kJ/mol）>PBI-4DNJ-2（30.63 kJ/mol），与体内降糖效果趋势一致，推测自组装多效价降糖分子与糖苷酶作用的总氢键能与体内降糖效果相关，为自组装多效价降糖药物的研究奠定了理论基础。这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry上（J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00036.）。全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00036.

上述成果受到国家基金区域创新发展联合基金重点项目、国家基金面上项目、河北省杰出青年基金和河北省生物医药联合基金重点项目等支持。

Journal of Medicinal Chemistry（药物化学）由美国化学会主办，为药物化学领域国际权威期刊，影响因子（6.205，2019年），是报道药物化学领域原创性研究的最具影响力期刊之一。